Institut Claudius Regaud

Le Professeur Roland Bugat est le responsable du Laboratoire de pharmacologie clinique et expérimentale des Médicaments anti-cancéreux, EA 3035 (Université Paul Sabatier, IFR150).

Thèmes et objectifs

L’Equipe d’Accueil EA 3035 a pour objectif la valorisation et le développement clinique précoce de nouvelles molécules ou de protocoles thérapeutiques dans le domaine de la cancérologie. Dans ce but de recherche en transfert, ses activités portent essentiellement sur l’utilisation et la validation de modèles pré-cliniques et cliniques en pharmacologie expérimentale.

L’équipe est composée de trois sous-composantes fonctionnelles indissociables :

• une équipe clinique évoluant dans un espace hospitalier dédié à la recherche thérapeutique et impliquée dans la recherche en transfert. Son activité est associée à l’unité de soins (agréée par les autorités réglementaires en qualité de site d’investigation) et à un bureau d’étude clinique ;
• un groupe de pharmacocinétique doté de matériels analytiques, informatiques et d’expertise moléculaire dédiée à l’évaluation pharmacogénomique ;
• un groupe de pharmacologie expérimentale et génétique maîtrisant des outils de biologie cellulaire, de biologie moléculaire, de biochimie d'expérimentation animale ainsi que ceux de l’analyse tissulaire.

Principaux résultats 2008-2009

• Développement d’un nouveau marqueur biologique, la cystatine C au niveau plasmatique, pour la prédiction des capacités d’élimination individuelle de médicaments éliminés sous forme inchangée au niveau rénal : application au carboplatine et au topotécan.
• Développement d’un test à la dexaméthasone permettant de prédire l’élimination des médicaments métabolisés par le CYP3A : application au docétaxel et à la vinorelbine.
• Mise en évidence de l’effet thérapeutique, moléculaire et cellulaire des inhibiteurs de transduction du signal de prolifération l'erlotinib (inhibiteur de l'activité tyrosine kinase de l'EGFR) dans des modèles d’adénocarcinome chez l’homme, dans les carcinomes épidermoïdes ORL avec la mise en évidence de signature moléculaire de réponse à ces traitements.
• Etude des effets cellulaires et moléculaire du trastuzumab dans un modèle de carcinome ovarien. Mise en évidence de la restauration de la structure et de la fonction de dialysance du péritoine associés à une inhibition des phénomènes de repopulation et d'une régulation croisée (cross talk) entre PTEN et RhoB.
• Mise en évidence de l’action du microenvironnement dans la carcinogenèse ovarienne et de l’implication de IL-8 et 6 dans ses mécanismes.
• Etude in vivo et in vitro des effets de l'erlotinib (inhibiteur de l'acticité tyrosine kinase de l'EGFR) sur des cellules de carcinome de la tête et du cou.
• Développement et validation pré-cliniques d'un outil « surrogate marker» pour l'évaluation précoce de la réponse moléculaire et in vivo de l'erlotinib : l’imagerie par TEP au 18-FDG. Etude in vivo et in vitro des effets de l'erlotinib sur des cellules de carcinome de la tête et du cou.
• Mise au point et poursuite du développement d’un fixateur non toxique permettant l’analyse morphologique, immunohistochimique et moléculaire des tumeurs (patients) et des lignées cellulaires et xénogreffes (pré-clinique). Brevet déposé et instruit.

Membres de l’Equipe

Ben C. Allal, PHD - HDR

Cécile Arelano, MCU - PHD

Roland Bugat, MD, PU - PH

Pierre Canal, PH - PHD - HDR

Etienne Chatelut, PU - PH - PHD

Bettina Couderc, PU PHD

Jean-Pierre Delord, MD, MCU - PH - PHD

Peggy Gandia, MCU - PH, PHD

Isabelle Hennebelle, Assistant ingénieur

Thierry Lafont, Technicien

Isabelle Lochon, Technicienne

Eliane Méry-Lamarche, MD

Philippe Rochaix, MD, PHD - HDR

Sophie Séronie-Vivien, MCU - PH - PHD - HDR

Fabienne Thomas, MCU - PH - PHD

Mélanie White Koning, MCU - PHD

Publications originales

1- Acunzo J, Thirion S, Roche C, Saveanu A, Gunz G, Germanetti AL, Couderc B, Cohen R, Figarella-Branger D, Dufour H, Brue T, Enjalbert A, Barlier A. Somatostatin receptor sst2 decreases cell viability and hormonal hypersecretion and reverses octreotide resistance of human pituitary adenomas. Cancer Res 2008; 68(24):10163-10170.

2- Asnacios A, Courbon F, Rochaix P, Bauvin E, Cances-Lauwers V, Susini C, Schulz S, Boneu A, Guimbaud R, Buscail L. Indium-111-pentetreotide scintigraphy and somatostatin receptor subtype 2 expression: new prognostic factors for malignant well-differentiated endocrine tumors. J Clin Oncol 2008; 26(6):963-970.

3- Balin-Gauthier D, Delord JP, Pillaire MJ, Rochaix P, Hoffman JS, Bugat R, Cazaux C, Canal P, Allal BC. Cetuximab potentiates oxaliplatin cytotoxic effect through a defect in NER and DNA replication initiation. Br J Cancer 2008; 98(1):120-128.

4- Bennouna J, Delord JP, Campone M, Nguyen L. Vinflunine: a new microtubule inhibitor agent. Clin Cancer Res 2008; 14(6):1625-1632.

5- Chatelut E. Population approaches in paediatrics. Fundam Clin Pharmacol 2008; 22(6):575-578.

6- Couderc B, Pradines A, Rafii A, Golzio M, Deviers A, Allal C, Berg D, Penary M, Teissie J, Favre G. In vivo restoration of RhoB expression leads to ovarian tumor regression. Cancer Gene Ther 2008; 15(7):456-464.

7- Ferron G, Dattez S, Gladieff L, Delord JP, Pierre S, Lafont T, Lochon I, Chatelut E. Pharmacokinetics of heated intraperitoneal oxaliplatin. Cancer Chemother Pharmacol 2008; 62(4):679-683.

8- Gesson-Paute A, Ferron G, Thomas F, de Lara EC, Chatelut E, Querleu D. Pharmacokinetics of oxaliplatin during open versus laparoscopically assisted heated intraoperative intraperitoneal chemotherapy (HIPEC): an experimental study. Ann Surg Oncol 2008; 15(1):339-344.

9- Lortal B, Gross F, Peron JM, Penary M, Berg D, Hennebelle I, Favre G, Couderc B. Preclinical study of an ex vivo gene therapy protocol for hepatocarcinoma. Cancer Gene Ther 2008.

10- Petain A, Kattygnarath D, Azard J, Chatelut E, Delbaldo C, Geoerger B, Barrois M, Seronie-Vivien S, LeCesne A, Vassal G. Population pharmacokinetics and pharmacogenetics of imatinib in children and adults. Clin Cancer Res 2008; 14(21):7102-7109.

11- Rafii A, Mirshahi P, Poupot M, Faussat AM, Simon A, Ducros E, Mery E, Couderc B, Lis R, Capdet J, Bergalet J, Querleu D, Dagonnet F, Fournie JJ, Marie JP, Pujade-Lauraine E, Favre G, Soria J, Mirshahi M. Oncologic trogocytosis of an original stromal cells induces chemoresistance of ovarian tumours. PLoS ONE 2008; 3(12):e3894.

12- Ravel D, Dubois V, Quinonero J, Meyer-Losic F, Delord J, Rochaix P, Nicolazzi C, Ribes F, Mazerolles C, Assouly E, Vialatte K, Hor I, Kearsey J, Trouet A. Preclinical toxicity, toxicokinetics, and antitumoral efficacy studies of DTS-201, a tumor-selective peptidic prodrug of doxorubicin. Clin Cancer Res 2008; 14(4):1258-1265.

13- Rouits E, Charasson V, Petain A, Boisdron-Celle M, Delord JP, Fonck M, Laurand A, Poirier AL, Morel A, Chatelut E, Robert J, Gamelin E. Pharmacokinetic and pharmacogenetic determinants of the activity and toxicity of irinotecan in metastatic colorectal cancer patients. Br J Cancer 2008; 99(8):1239-1245.

14- Seronie-Vivien S, Bouissou F, Dattez S, Coulais Y, Hanser AM, Hym B, Chatelut E. Modeling the variability of creatinine measurements improves estimates of the glomerular filtration rate. Clin Chem Lab Med 2008; 46(2):215-218.

15- Thomas F, Ferron G, Gesson-Paute A, Hristova M, Lochon I, Chatelut E. Increased tissue diffusion of oxaliplatin during laparoscopically assisted versus open heated intraoperative intraperitoneal chemotherapy (HIPEC). Ann Surg Oncol 2008; 15(12):3623-3624.

16- Van Cutsem E, Verslype C, Beale P, Clarke S, Bugat R, Rakhit A, Fettner SH, Brennscheidt U, Feyereislova A, Delord JP. A phase Ib dose-escalation study of erlotinib, capecitabine and oxaliplatin in metastatic colorectal cancer patients. Ann Oncol 2008; 19(2):332-339.